200X yılında, kaotik Gamma Projesi ve Dr. Wily'in iddia edilen çöküşünden sadece bir yıl sonra, yeni bir tehdit ortaya çıkar. Dr. Light, Rusya'dan gizemli bir bilim adamı olan Dr. Cossack'tan bir mektup alır, dünyanın en büyük robot mühendisi olduğunu iddia eder. Noktasını kanıtlamak için Cossack, Dr. Light'a meydan okuma olarak robot ordusunu serbest bırakmayı planlar. Barış bir kez daha tehlikede olduğunda, Mega Man, gizemli Wily'i aramaktan geri çağrılır ve Cossack'ın korkunç Robot Ustalarıyla başa çıkmak için göreve çağrılır. Neyse ki, bu sefer Mega Man güçlü bir yükseltme ile donatılmıştır: Mega Buster, ona yüklenebilir ve yıkıcı plazma atışları ateşleyebilmesini sağlar. Dünyayı bir kez daha kurtarmak için Mega Man'in mücadelesine hazır olun!