Trong năm 200X, tiến sĩ Wily tuyên bố đã hoàn lương và cùng tiến sĩ Light phát triển một dự án chế tạo robot hòa bình mang tên "Gamma". Tuy nhiên, tám Robot Masters mà hai nhà khoa học thiết kế để duy trì hòa bình đã nổi loạn và đánh cắp tám viên tinh thể quyền năng. Một lần nữa, Mega Man được triệu tập để hành động, lần này cùng với người bạn đồng hành trung thành là chú chó "Rush". Nhiệm vụ của họ là truy tìm và thu hồi những viên tinh thể đang nằm rải rác trên các hành tinh khai thác trong không gian. Bên cạnh đó, Proto Man, sáng tạo đầu tiên của tiến sĩ Light, cũng quay trở lại sau một năm ẩn dật để "huấn luyện" Mega Man bằng cách thách đấu anh ở nhiều địa điểm khác nhau. Nếu Mega Man chiến thắng, anh sẽ mở ra con đường tiến lên phía trước. Trước khi đến giai đoạn của tiến sĩ Wily, Proto Man ngụy trang thành "Break Man".